结晶工艺开发和优化
结晶工艺开发和优化

结晶工艺开发流程

结晶是制药生产中必不可少的操作。一方面,大部分活性药物成分(API)是以固体形式进行开发,其中又以晶体形式最为常见;另一方面,在整个制药行业的历史中,结晶一直是最重要的分离和纯化手段之一。


结晶工艺开发是一个系统工程,建立在充分理解目标晶型的理化性质以及晶型间相互转化关系的基础上。选择合适的结晶体系和结晶方式,辅以在线监控设备,能够有效控制目标晶型的选择性结晶,并确保纯度(包括手性纯度)、颗粒属性、收率、溶剂残留等各项指标满足要求。


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关键工艺参数-成核与生长

控制结晶过程可以从调节晶体成核或生长的角度入手,通常需要同时控制这两种因素。从总体结果的角度出发,必须对每个单元操作进行评估,以确定最关键的单元操作,进而确定成核或生长哪一个对结 晶过程起主导作用。

对于结晶过程的控制,传统观点多关注于成核,因为最初形成的晶核的种类、数量和尺寸至关重要。然而,在生长占主导地位之前有多个因素会影响到晶核产生、成核速率和晶核数量,往往导致成核过程难以控制因此,基于最终原料药物理属性的控制要求,须将结晶工艺的重点从成核控制转向生长控制,其中最关键的控制因素即为过饱和度和晶种。

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