固态核磁共振(ssNMR)
固态核磁共振(ssNMR)

核磁共振(NMR)光谱学是一种普遍存在的分析技术,广泛应用于各个学科。在制药行业,NMR 用于药物发现和开发,以验证结构、监测反应以及表征 API 和药物产品的固相结构。

在固态下,NMR 对分子间和分子内的相互作用很敏感。特定的 NMR 技术可以明确确定分子结构、方向和动力学。原则上,一系列固态 NMR (ssNMR)光谱可以提供完整表征样品固相性质所需的大部分信息,包括:
   ● 盐是否存在歧化
   ● 原料药或者制剂中的晶型鉴定和定量分析
   ● 溶剂合物和水合物的确认及结合位置的确认
   ● 无定形和结晶分散体的表征
 
核磁共振活性核
在溶液中,质子(H-1)NMR是迄今为止观察到的最常见的原子核。在固体中,可以使用魔角旋转(MAS)和高功率去耦(HDEC)等技术简化碳 MR(C-13)光谱,以简化复杂的光谱并提取丰富的可用信息(图1)。


图1

图1:各种实验条件下的NMR谱图。线变窄技术用于从固体获得类似液体的光谱。


对于含氟(F-19)的分子,ssNMR具有独特的功能。 F-19是“核磁共振友好型”原子核:100%天然丰度、自旋1/2和宽化学位移范围。 F-19ssNMR 能够区分结晶多晶型物,并区分晶格中的无定形和结晶成分。最近,磷(P-31)也被用于固相表征(图2)。


图2
图2: Fluorine-19数据利用化学位移和弛豫信息区分两种形式的API。


样品数量
样品量很大程度上取决于转子的尺寸(光谱仪内部使用的样品容器)。有多种转子尺寸可供选择,需要的样品量从几十毫克到几百毫克不等。转子和样品量的选择是灵敏度矩阵。需要可用的样品量、装载量(在药品的情况下)和NMR参数才能达到预期的结果(即旋转速度、解耦强度和弛豫时间)。 NMR是一种定量技术,具有独特的优势,即在共振中具有均匀的信号响应。检测限(LOD)和定量限 (LOQ)可能会因样品、仪器和所考虑的特定NMR实验的特性而有很大差异。 NMR也是一种信号平均技术,因此更长的实验时间可以提高信噪比,直接影响LOD和LOQ。

一维、二维和弛豫
大多数NMR光谱被认为是一维(1-D),由化学位移与信号强度的关系图表示。峰的位置与其化学环境直接相关。此外,观察到的线宽可以提供有关样品运动特性的有价值的信息,包括结晶形式之间的交换,和/或结晶到无定形形式的转化(图 2)。

多维NMR在一系列采集中改变NMR参数,以创建表示原子之间连通性的共振图。已经发明了无数种二维(2-D)技术来测量特定的分子间和分子内相互作用。核磁共振可以将分子一部分的不同共振与同一分子另一部分的共振相关联。在具有多种形式的晶格中,2DNMR可以显示同一分子上的原子之间或两个不同分子之间的连通性,例如在辅料和API之间(图3)。


图3

图3: 异核相关实验说明了不同核之间的连接性。


弛豫是磁共振技术的一种现象,主要取决于被测物质的分子运动,并且对晶格(T1弛豫)或其他相邻原子(T2弛豫)敏感。各种实验方法可以利用弛豫对分子运动的敏感性。 T1和T2都提供了一种机制来测量中间体、API、药品和辅料的固态特性。

结论
很大程度上由于其独特的功能,药物材料的ssNMR光谱已从一种很少使用的技术发展成为药物开发的重要组成部分。NMR技术的持续创新提供了新的和可访问的方法,用于获取有关从早期发现到上市药品的API和制剂的固相形式的分子间和分子内结构和动力学的详细信息。

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