陈敏华博士从北大同学孙斌的珠峰登山理念中感悟到“推进新药上市如同攀登珠穆朗玛峰”，都是一项高投入、高风险、高难度并且需要长期准备和坚持才可能成功的事。设想一下，成功站上珠穆朗玛峰之巅，前期需要做怎样充分且专业的准备，从装备到技能，从教练到向导，从详细规划到团队协作，是需要如何地细致而准确，才能使得每一个环节都做到万无一失，最终登顶。同样的，推进一个新药上市，也是一个艰巨而漫长的任务，除了信心与勇气，新药公司需要对它有敬畏之心，做好充分的准备，并借助专业的团队支持，掌握每个开发阶段常见的风险和应对策略，认识到在环环相扣的研发进展中，每一步决策都可能会影响到最后能否顺利“登顶”。

孙斌提出的全新的珠峰商业登山理念

孙斌，毕业于北京大学化学系。国家登山队教练，巅峰户外运动学校校长，登顶过七大洲最高峰，并徒步抵达南北极点。2019年珠峰春季攀登季总计11人死亡，孙斌发表《2019珠峰攀登乱象解读》一文详细分析了攀登珠峰人员死亡的深层原因，并提出了全新的珠峰商业登山理念。

然而，在实际的新药开发过程中，因为种种现实因素，有时候新药公司过于追求速度，对早期阶段的研究不够重视，为后续开发埋下很多隐患。许多早期埋下的风险，可能在未来某个阶段暴露出来。2018年，Rentschler Biopharma和Leukocare联合发布了关于“Formulation in the Drug Development Process”的调查结果，数据显示，约60%的受访者经历过项目因制剂问题导致药物开发延误或失败，其中，52%的项目延误超过12个月，10%的项目因制剂问题完全失败。为了追求速度，短期看似研发进展加快了，而实际上项目周期更长，风险更高。有些风险甚至在药品获批后才暴露出来，这对项目带来的损失更大。比如2023年9月发生的诺华环孢素口服溶液产品召回事件，以及2021年3月Zydus阿昔洛韦钠注射液产品召回事件，两个案子都是因为在晶型的控制和管理方面出现偏差，导致产品不得不召回。

多年来，晶云药物始终秉持首次正确的理念，致力于为客户提供最优晶型和最佳制剂，减少因前期研究不充分或者策略制定不正确而导致的返工情况的发生。本文希望通过以下两个陈博士分享的客户案例，让大家对晶云药物秉持的首次正确的开发理念有更加直观的感知。

客户A某项目在研发早期，委托其他公司开展的晶型筛选，做了大量筛选试验只得到了溶剂合物，并且该溶剂不可药用，因此客户选择了原料药无定形的固体形态进行开发。开发过程中，客户有些担忧晶型筛选是否全面，于是又委托一家从事晶型预测的公司进行了理论预测，预测结果是该化合物只能形成溶剂合物，得到无水物或者水合物的可能性很小，因此客户好像吃了一颗定心丸，就放心的继续使用无定形进行开发。项目推进至临床II期时，药审中心对客户选择无定形提出了质疑，询问其是否进行了充分的晶型研究，并要求客户评估无定形转晶的风险。同时，客户考虑到无定形制备存在难度，也希望能进一步重新评估找到适合开发的稳定的无水物或者水合物晶型的可能性。在这种背景下，客户A基于对不同供应商技术能力的全面比较和评估，最终选择了晶云药物开展该化合物的重新晶型筛选。

晶云药物结合客户原有研究数据和药物分子的特点，科学设计了数十组晶型筛选条件和实验，并在3周内成功发现了一个水合物和一个无水晶型，其中无水晶型的固态性质、溶解度和稳定性均较优，具有较好的药用可开发性。虽然获得了一个满意的答卷，但这个结果却让客户变得很难抉择，无论是无定形还是理化性质优异的无水晶型的开发，在项目已经处于临床II期阶段，客户都将不得不付出更多的研发费用、风险代价及时间成本。而这，正是作为助力创新药研发的晶云药物最不愿意看到的。

实际上，出于对风险控制的考虑，药审中心对药物晶型研究的完整性要求非常高。很多公司因为早期的晶型研究不够系统和充分，导致后续开发中面临了更多的挑战。早期项目开发，我们要摒弃“差不多思想”，因为早期没有解决的问题，到研发后期会被放大，放大的结果是药品的审批可能会延期6个月，12个月甚至开发失败。在早期选择合作CRO/CDMO和方案时，仅仅考虑成本和盲目追求速度对于药物的全周期来说是短视及缺乏全局观的。选择合适的CRO/CDMO公司，开发首次正确的晶型对新药研发有着至关重要的作用。新药研发任重道远，晶云药物希望能够为每个新药企业提供系统和全面的晶型筛选和晶型研究方案，以便选择和开发首次正确的晶型，从而有效管理和避免后续开发中不必要的风险。

客户B在开发一款治疗渐冻症（ALS）的新药，委托晶云药物CDMO事业部（晶云星空）开发临床I期制剂。客户得到的其他CDMO公司的建议是混悬液制剂开发成本低且速度快，建议其临床I期采取Fit-for-purpose的策略，先开发成混悬液制剂，临床I期成功后，再开发片剂或胶囊。但经进一步沟通发现，晶云星空提供的支持临床I期的First Time Right的制剂开发方案，在周期上和开发混悬液相当，一步到位的同时费用比客户拿到的第三方混悬液的报价还要低30%，于是客户很快就接受晶云星空的建议，选择晶云星空开发片剂或胶囊。而后，客户基于化合物熔点较低，担心做成片剂原料药在压片等工艺过程中受热熔化。晶云星空团队基于过去在线研究压片过程温升的实践经验，认为如果对该化合物合理地选择制剂工艺，在压片等制剂工艺过程中，温度并不会达到或超过原料药的熔点，该化合物可以开发成片剂，且风险可控。为了让客户眼见为实，晶云星空团队与客户达成共识，在开发中同步评估片剂和胶囊。在模型处方的稳定性研究中发现，片剂中原料药晶型没有出现熔化和转晶问题。从患者依从性的角度出发，最后选择了片剂进行后续的确证批以及最后的临床样品生产。

在较短的时间内，晶云星空成功帮助客户一次性成功开发了片剂，并通过晶云星空的临床供应中心，按照客户的临床方案对样品进行了包装，出口并直接运送到客户在澳大利亚的临床试验中心。因为客户开发的是一个First-in-class全新机理的ALS新药，该客户的临床试验也受到了澳大利亚主流媒体的采访报道。客户CEO在接受媒体记者采访时，非常高兴和自豪地告诉记者，该药物是针对ALS患者的一天一次的片剂，一旦临床I期成功，在临床后期将可以同步开展帕金森以及阿尔兹海默尔症的临床研究，片剂相较于胶囊或者其他通过注射给药的剂型相比，将给患者带来巨大的依从性和使用便利。

不论是在合作早期客户有既定开发设想时，还是后续对化合物的低熔点的顾虑时，晶云团队都能够始终秉持以科学为基础，并善用团队丰富的制剂研发经验，不遗余力地从客户利益最大化的角度为客户提供最专业的方案与意见。为了表达对晶云团队的感谢，该客户CEO专门给晶云药物陈敏华博士打电话表达了晶云团队坚持专业意见并利用专业技术为其项目顺利落地的感谢。在晶云顺利完成制剂开发和CTM生产的同时，客户花了不到1个月时间顺利完成了新一轮融资，且已经有多家国际制药公司对他们的项目伸来了In-licensing的橄榄枝。同时该客户研发负责人专门给陈敏华博士留言表示：“I also have to say that the gratitude goes from me to your group. The formulation group has done a phenomenal job. I always knew that Feng（注：晶云星空CSO李峰博士）is a very bright person but the work he has done and the way he evaluated the compound and created the approach, the dosage route, in my opinion is spectacular. I can't say enough good things about your group but they're just really really super and you can quote me on that any time.”

新药公司需要结合临床需求、药物特性、患者依从性、制剂生产的可行性和经济性等多种因素，选择最合适的制剂策略。晶云团队希望的首次正确的临床I期制剂，是在充分考虑以上各种因素，对每一个API分子科学的量身定制，确定开发的方向、配方和工艺。同时keep line-of-sight，对临床后期的制剂，包括商业化的开发，从全局考虑，做到首次正确，最大限度的避免临床II期制剂处方的大变动，避免不必要的人体桥接试验而导致的客户开发历程的延迟。晶云团队设计的制剂在临床I期成功之后，在临床II期只需要保持该处方或者微调，而重点放在利用QbD的理念，研究工艺优化和设计空间。到了临床III期，研究重点放在工艺放大和进一步优化上，从而以最高效科学的方式把新药分子推送到临床和商业化成功的彼岸。

创新药物研发是一条漫长艰苦、充满机遇和挑战的“荆棘路”。这个过程就如同攀登珠穆朗玛峰，需要正确的心态、坚定的意志、精湛的技能、最佳的装备和给力的团队协作，以及始终抱有敬畏之心。俗话说“一步错，步步错”，在新药研发的路途上，每一步都不可掉以轻心，每一个决定都关乎是否顺利“登顶”以及何时“登顶”，这也是晶云药物为什么提出“首次正确”的理念。“首次正确”的策略要求新药公司在开发早期，应该做到更加全面的研究、充分考虑潜在的风险，每一步都做正确的决策，避免由于早期晶型和制剂选择不正确或开发策略不当而导致的临床失败，以及临床时间和投入的浪费。

晶云药物为客户提供的首次正确三步走服务

第一步，针对先导化合物或候选化合物，充分、准确地评估分子的理化性质，了解其开发潜力和风险。结合药物的靶点、治疗疾病类型和用药途径等信息，判断是否需要采用盐型还是游离态，采用传统制剂还是无定形固体分散体制剂等技术。准确的理化性质评估，并对其开发潜力做出客观评价。该评估有助于在先导优化或候选化合物阶段就客观了解其通过口服给药实现充分生物利用度的可行性。

第二步，在可开发性评价的基础上，系统地展开多晶型筛选或盐型筛选并进行准确表征，最终选择出最优晶型。接着，进行全面的处方前研究，了解所选晶型的综合理化性质，包括溶解度、稳定性、渗透性、结晶度、工艺可放大性以及原辅料相容性等。这些数据不仅有助于为PK/PD和GLP毒理动物实验开发最优处方，同时也为临床I期制剂策略制定和配方开发提供扎实的科学基础。

第三步，基于第一步可开发性评价和第二步选择的最优原料药晶型以及掌握的全面处方前研究数据，我们可迅速确定最适合药物分子特点和目标产品需求的首次正确的制剂策略和配方工艺。这确保为临床I期试验提供首次正确的制剂，减少后续临床和商业化阶段的重大产品变更，快速进入各个临床阶段及商业化进程。

“首次正确”的理念提醒我们，只有充分准备、保持敬畏之心和“以终为始”的原则，才能够在这场充满曲折和未知的征途中，高效登上创新药的巅峰，在山顶一览众山小，你会感激来途中的每一个决策与坚持。晶云药物是一家致力于药物晶型研究、制剂研发和生产服务的CRO/CDMO公司。我们为小分子新药客户提供全面服务，帮助客户开发“首次正确”的晶型和制剂，高质高效将药物推进到临床I期试验，乃至后续阶段和商业化。走正确的路，才能走的更稳，从而更快的走到终点。