近日，由知名药物晶体工程专家张海禄博士担任通讯作者，晶云药物等多单位科研人员共同完成的学术论文《Chiral Switching of Zileuton via Enantiospecific Cocrystal Engineering》，正式发表于美国化学会（ACS）旗下权威晶体学期刊《Crystal Growth & Design》。文章深入探讨了如何利用前沿的共晶工程与先进的固态化学分析技术，攻克弱酸碱性外消旋药物的拆分难题，为药物研发中面临手性拆分和“手性切换”需求品种的物质基础推进，提供了与不对称成盐技术互补的解决思路。
01研究背景：临床驱动的“手性切换”需求
Zileuton（ZIL）作为一种高效的5-脂氧合酶抑制剂，是FDA批准用于哮喘预防与长期治疗的重要药物。目前临床应用的Zileuton以外消旋体（rac-ZIL）形式存在。然而，药理学研究表明，其R-对映异构体（R-ZIL）的活性显著优于S-型。
通过“手性切换”将外消旋体转变为纯R-构型单体，具有极高的临床意义：
药效倍增与剂量削减：纯构型有望显著降低目前每日高达2,400 mg的给药剂量，减轻患者肝肾代谢负担。
安全性与依从性：消除低效对映异构体带来的潜在副作用，显著提升患者的用药依从性。
1 技术瓶颈
Zileuton的酸性极弱（pKa=10.5），导致传统的酸碱成盐拆分法难以实现。
2 核心突破：对映体特异性共结晶工艺
为了攻克这一挑战，研究团队另辟蹊径，利用对映体特异性共晶形成实现了技术突围：
精准手性识别：筛选并开发出R-ZIL与L-苯丙氨酸（L-PHE）的对映体特异性共晶系统。
高纯度定向拆分：该共晶工艺实现了对映体过量值（ee）高达98.5%的初步拆分。
工艺绿色高效：仅需通过简单的水相打浆转化，即可从共晶中高效解离出纯净的R-ZIL。该工艺无需昂贵的手性制备色谱，最终产品ee值攀升至99.3%以上，极具工业化前景。
3 性能跃升：R-ZIL的优异理化特性
研究结果显示，通过共晶拆分获得的R-ZIL在多个关键成药性指标上表现出显著优势：
溶出性能提升：在相同条件下，R-ZIL的溶解度达到外消旋体的2.5倍；本征溶出速率（IDR）提升至外消旋体的3.4倍。这预示着R-ZIL具备更好的生物利用度，有望进一步降低给药剂量。
物理稳定性增强：动态蒸汽吸附（DVS）测试表明晶型R-ZIL不具吸湿性，加速条件下具有极佳的晶型稳定性，解决了制剂开发中的稳定性痛点。
4 表征技术：全维度解析晶体奥秘
本研究充分运用了固态化学领域的多项“硬核”表征技术，实现了从分子到晶格的深度解析：
极稀溶液液体核磁：对浓度为0.5毫克每毫升的共晶溶液进行高质量谱图收集与解析，明确物料计量比。
微晶电子衍射：针对无法生长大尺寸单晶的挑战，直接利用粉末样品确定了晶体结构及绝对构型，展现了微小晶体解析的尖端实力。
原位湿度控制XRPD：实时动态监测并揭示了R-ZIL-L-PHE共晶系统在水合物与无水物间的复杂多晶型转变，为生产工艺的稳健性提供了坚实数据支撑。
高质量单晶XRD：最终确定的绝对构型Flack常数为-0.001，从结构化学层面提供了决定性的证据。
02结语
本项研究不仅为Zileuton的高质量拆分与开发开辟了新路径，更验证了共晶技术在处理弱酸/弱碱性难拆分药物中的独特价值。
在药物固态研发的征途中，晶云药物始终致力于通过深度科学洞察和专业技术解决棘手的晶型问题。无论是手性分离难题、溶解度瓶颈，还是复杂的固态研究，我们都期待与全球合作伙伴并肩，共创更具临床价值的高品质药物。
