前期介绍了喷雾干燥用于无定形固体分散体（ASD）的开发与生产[1]。随着ASD及其制剂从实验室研究逐步推进到临床试验乃至商业化阶段，生产规模将从克级逐步放大至公斤级甚至吨级。喷雾干燥工艺放大过程中，粉体关键属性（如粒径分布、流动性、可压性、残留溶剂等）可能发生变化，进而影响最终片剂的硬度、溶出度等性能。
因此，我们需要建立稳定的工艺参数，理解在不同的设备上如何设置干燥室进出口温度、冷凝温度、干燥气体流量、进料速率以及雾化条件等关键工艺参数。
01
进风温度——水分与稳定性的“调控开关”
进风温度是产品干燥所需热量的来源。若进风温度过低，溶剂没有足够的热量蒸发，产品会成团或粘壁，导致产率降低并影响粉体的关键质量属性。而进风温度过高又会导致热敏成分破坏。为了确保雾化后的料液在经进风干燥后能处于干燥状态并维持良好的质量属性，需要根据物料特性以及其他干燥参数设置进风温度。
以10%甘露糖/海藻糖混合溶液（9:1 w/w）为例，通过扫描电镜（SEM）研究了颗粒的形貌（图1），在进风温度约为110℃时，得到了光滑的球形颗粒。随着进口温度的升高，蒸发速度加快，颗粒表面变得更加粗糙[2]。
图1 喷雾干燥颗粒的SEM图
（左：进风温度110℃，右：220℃）
02
雾化压力——颗粒大小、形貌的“雕刻师”
雾化器是影响干燥效果和颗粒属性的重要部件，功能是把液体分散成细小雾滴，均匀的液滴分布有助于提高干燥效率和产品质量。雾化压力越大，液滴越细，相同干燥条件下得到的粉末粒径也越小。雾化器的种类有很多，常见的类型有：
旋转式雾化器：通过高速旋转的圆盘或转轮通过离心力将液体甩出形成液滴，颗粒通常为20-300 μm，适用于高粘度液体；
双流式雾化器：通过高速气流将液体吹散形成液滴，液滴较小，通常为10-100 μm，适用于低粘度液体和热敏性物料。在小规模喷雾干燥过程中，双流式雾化器最为常用；
压力式雾化器：将液态物料加压，使其通过喷嘴的小孔高速喷出形成液滴，颗粒大小通常为50-300 μm，在放大过程中，通常会改用压力喷嘴来改善粉末性能；
图2 雾化喷嘴示意图
（左：旋转式，中：双流式，右：压力式）
以不同浓度和比例的邻苯二甲酸羟丙甲纤维素酯/羟丙甲纤维素（HPMCP/HPMC）混合溶液为例，使用双流式雾化器进行喷雾干燥时，进料速率和出风温度对干燥颗粒的粒径影响有限，当降低雾化压力导致液滴变大时，干燥后的颗粒粒径也随之增大[3]。
图3 液滴大小和颗粒粒径（Dn50）的关系
03
进料速率——效率与质量的“平衡术”
进料速率影响干燥效率和颗粒性质，过快容易影响雾化效果、形成较大的液滴，颗粒无法充分干燥，会有溶剂残留超标的风险。
过低则意味着溶液蒸发需要的热量更少，更有甚者会在雾化器上直接析出堵塞管道。此外，当批量放大后降低喷速也会导致时间成本大大增加。
04
出风温度——产品最终特性的“温度计”
出风温度与进风温度不同，出风温度是一个热量的综合结果，是由进风温度、进料速率、气流量等共同决定的热量综合表现形式。出风温度的温度探头通常位于干燥腔的出料端，当物料到达探头时，往往已经失去了大量溶剂，处于干燥状态。因此，出风温度决定了产品的最终状态，能够影响颗粒的形貌、溶残和稳定性等。通常将出口温度设置在低于产品最高热负荷的温度，从而确保不会因出口温度过高而损坏产品。此外，通常将出风温度控制在溶剂沸点左右，更有利于物料的干燥。
以固含量14%的HPMCP甲醇/水（8:2 w/w）溶液为例，当出风温度高于甲醇的沸点（65℃）时，干燥颗粒的内部压力将超过外部压力，从而导致颗粒膨胀形成光滑的球形结构（图4a-b）。当出风温度低于沸点时，由于压差会导致颗粒的皱缩（图4c-d）[3]。
图4 不同工艺参数下HPMCP喷雾干燥颗粒的SEM图
总结
喷雾干燥工艺的优化是一个系统工程，需要综合考虑物料特性、设备参数和产品质量之间的复杂关系。通过深入理解进风温度、雾化压力、进料速率和出风温度这四大关键参数的作用机制，可以显著提高工艺开发的效率和可靠性。未来，随着QbD理念的深入应用和智能化控制技术的发展，喷雾干燥工艺将实现更精准的参数控制和更稳定的产品质量，为制药行业的制剂开发和生产提供更强大的技术支持。
参考资料
[1] 无定形固体分散体制剂开发与生产应用案例（下）—— 喷雾干燥.
[2] Baldinger, A., Clerdent, L., Rantanen, J., Yang, M., & Grohganz, H. (2011). Quality by design approach in the optimization of the spray-drying process. Pharmaceutical Development and Technology, 17(4), 389–397. https://doi.org/10.3109/10837450.2010.550623
[3] João Vicente, João Pinto, José Menezes, Filipe Gaspar. (2013). Fundamental analysis of particle formation in spray drying. Powder Technology, 247, 1-7. https://doi.org/10.1016/j.powtec.2013.06.038.
[4] Shah, N., Sandhu, H., Choi, D. S., Chokshi, H., & Malik, A. W. (2014) Amorphous Solid Dispersions: Theory and Practice. Springer New York. https://doi.org/10.1007/978-1-4939-1598-9.