内容导览
1. 阿帕他胺简介
2. 阿帕他胺杂质晶型的定量/限度研究
3. 小结
1
阿帕他胺简介
阿帕他胺（apalutamide，又译为阿帕鲁胺）是第二代因非甾体雄激素受体（AR）抑制剂。它通过特异性阻断mTOR信号通路，从而抑制肿瘤细胞的生长和增殖。阿帕他胺首先由美国加利福尼亚大学研制，2009年授权给美国Aragon公司独家开发，Aragon于2013年被强生收购。2018年2月14日，阿帕他胺获美国FDA批准上市，用于治疗非转移性去势抵抗性前列腺癌（NM-CRPC），是FDA首个依据无转移生存期（MFS）的临床终点批准上市的抗肿瘤新药。2019年阿帕他胺片在中国获批上市。
图 1 阿帕他胺的化学结构式
齐鲁制药提交的阿帕他胺片于2024年12月获批生产并视同过评，成为国内首仿+首家过评的企业。2025年1月，四川科伦药业的阿帕他胺片获批生产。阿帕他胺片仿制药的竞争尤为激烈，已有成都苑东、南京正大天晴、浙江海正、沈阳红旗等多家药企递交了4类仿制药申请。
2
阿帕他胺杂质晶型的定量/限度研究
阿帕他胺化合物专利将于2027年到期，专利WO2013184681A1中公开了阿帕他胺的多种晶型，命名为晶型A~J。其中，晶型B是热力学最稳定的晶型，但其溶解度在各pH值下均很低，归属于BCS II类。因此，原研在开发商业剂型时采取了无定形固体分散体（ASD）的形式。无定形相比晶型来说处于自由能更高的状态，溶解度更高而稳定性较差，热力学上存在向晶型转化的趋势。由于无定形与晶型的溶解度差异较大，因此需要对无定形的稳定性进行考察，避免对制剂的溶解度和生物利用度造成影响。
阿帕他胺制剂中的晶型定量研究
原研采用近红外结晶度测定模型对阿帕他胺片的结晶度进行预测，并将检测限和定量限定入了质量标准。采用NIR的定量分析主要应用化学计量学方法，通过提取样品光谱与样品含量之间的近红外光谱相关信息，建立相关的数学校正模型，从而预测未知组分的含量。
仿制药企业通常参照原研的质量标准开展相关方法学研究，与标准中的检测限和定量限保持一致。然而，现有的NIR技术存在着灵敏度低、重复性差和专属性欠缺等问题，因此可以寻求应用XRPD方法进行杂质晶型的定量方法学研究。
尽管原研的质量标准写明了可接受的结晶度范围，但从监管层面考虑，建议加强制剂工艺中的晶型控制，避免转晶情况的发生，将杂质晶型控制在未检出的水平，并对代表性批次样品使用定量方法进行检测。同时，考虑到阿帕他胺片的载药量较低，建议借助高分辨率的XRPD设备开展方法学研究。
阿帕他胺原料药和ASD中的晶型限度研究
原研的注册标准中并未对ASD中间体的晶型限度设置明确的要求，但从申报的角度，仍需要对晶型稳定性进行研究和控制，即开发ASD中间体中原料药杂质晶型的限度方法，确认ASD未发生转晶。杂质晶型的研究范围应包含热力学最稳定的晶型B、高湿条件下可能出现的水合物晶型，以及工艺体系对应的溶剂合物等。
对于单独申报销售的阿帕他胺原料药，为避开原研晶型专利，最简便的方法就是直接以无定形形态进行开发（四川科伦于专利CN112679468A中报道了不同于原研晶型的新晶型K，但仿制药的晶型专利突破通常需要投入大量的时间和成本）。那么，就需要证明无定形原料药在生产和储存过程中的晶型稳定性。同样的，原料药中晶型限度研究的杂质晶型选取和方法学可参考ASD中杂质晶型的限度研究开展，以证明无定形原料药未向晶型转化。
关于晶型定量和限度的方法学研究工作，晶云药物公众号此前发布的技术文章已有具体的介绍《【晶云·分享】从氢溴酸伏硫西汀品种探讨晶型限度研究工作》，这里就不再赘述。定量研究的检测限和定量限需按照原研注册标准设置，限度研究的检测限则可以根据样品的实际情况和行业内的技术水平来确定。
3
小结
由于晶型与无定形的溶解度差异较大，阿帕他胺的原研厂家开发了ASD处方工艺。而无定形大多处于亚稳态，在合成工艺、制剂工艺和储存过程中，有一定的转晶风险，因此原研将制剂中的结晶度定入了质量标准。与此同时，也需要对阿帕他胺原料药及ASD中间体进行限度研究。
在药物晶型定性和定量分析方面，晶云药物具有丰富的开发经验，已为数百家客户完成超过300个品种的制剂中晶型定性研究，近百个晶型定量研究项目。晶云药物采用高灵敏度XRPD、共聚焦显微Raman和固态核磁等方法开展原料药和制剂中晶型定性、定量研究。除常规片剂、胶囊剂的晶型定性定量分析外，还成功开展了干混悬剂、软膏剂、贴剂、粉雾剂、喷雾剂、混悬剂等剂型的研究。面对日益严格的监管需求，晶云药物希望用更专业的技术、更有效的沟通，来支持客户不同阶段的定量研究相关需求。
参考文献
[1] WO2013184681A1
[2] CN112679468A
[3] Hughes, D. L. (2020). Review of Synthetic Routes and Crystalline Forms of the Anti-Androgen Oncology Drugs Enzalutamide, Apalutamide, and Darolutamide. Organic Process Research & Development. doi:10.1021/acs.oprd.0c00005