年会分享[4]|为求一药成,需耐十载寒 - 浅谈药物处方前研究及药物固体形态的影响

发布日期:2017-09-11来源:admin 浏览量:229

晶云2017之SAB年会,Elizabeth Vadas博士侃侃而谈“药物处方前研究以及固体形态对药物开发的影响”,以其二十余载之药物研发修为,分享所思所得。山今居士闻之学之,得益匪浅,好slides不可独享,作一文以抛砖,为诸君以引玉。

 

药湖之炼药者众,皆盼(有朝)一日,成就神药,治病救人,造福于民,闻名于世。然炼药实若愚公移山,为求一药成,需耐十载寒。

 

纵望炼药,
始于药物之发现,
继之临床前研究,
承以一二三期诸临床研究,
终之于药物上市,
经年累月,挑战重重,
过五关斩六将,十年磨一剑;

 

横观炼药,
原料药之研发,毒理之研究,
产品之研发,临床之研究,
N 管齐下,缺一不可,
差之毫厘,谬以千里。

 (欲深究药物之研发,荐读叶林风之“新药研发中API研发和供应管理”)


图 1: 药物研发过程一览

 

统观炼药,终成上市之药物,所研究化合物万中乃有一二,所谓“一药功成万骨枯”。药湖之仁人智士,无不深叹:炼药何其难哉!世人莫欲之问:幸之成者有规可循乎?Presentation中有云:举世名药,皆具四“相”,缺一不可。四相者: 乃Specificity(特性), Potency(效力)[1],Efficacy(有效性)[2],Safety(安全性)。

药路险阻,大多歇菜,究其原因,多与四相休戚相关。药之成者,必兼有效性与安全性;无效(30%)与有毒(11% + 10%),令五成药物折戟沉沙。 再者,近四成药物,皆亡于成药性(图 2)。

 


图 2 :药物在临床前/临床阶段失败原因分析

 

众或疑之:何为成药性?成药性者,涵生物学药性,稳定性,工艺可开发性,三者权衡利弊而得[3]。生物学药性,以溶解性(solubility)与渗透性(permeability)为两仪, 两仪生四象(图 3)。当今药物管线之候选者(NCE),四中有一渗透性堪忧,十中逾九溶解性不足(表 1)。渗透性溶解性,皆几定于药物之分子结构设计。

 


图 3 :药物BCS分类体系[4]

 


表 1:根据BCS分类上市以及新化合物统计[5]

 

药物之分子结构设计,常依Lipinski’s Rule of five[6],乃科学,兼工程,也艺术;药物分子,如大厦之基,乃药物之本。分子既定(preliminary selection = compound),其固态形式则成要务之一(final selection = form)。固态形式,有多晶型(多晶型,溶剂合物,水合物),有盐型/共晶,有无定形(图 4)。虽为同一药物,若其固态形式有异,则其性质有别,致其性能有异(图 5)。文中有载,不同晶型使溶解度之差可达十倍之巨[7],盐型共晶无定形更甚。稳定性,工艺可开发性,亦皆与固态形式息息相关。药湖有云:Form = Function。(欲深究药物之多晶型和共晶,荐读:“药物研发中晶型那些事儿”,东来/破天之“虚虚实实话晶型”,物里看化之“药物共晶入门心法”)

 


图 4: 药物固态形式分类

 


图 5: 药物固态性质概图

 

药物分子既定,固态形式已明,药物剂型研发乃一大要事。药物剂型,可口服(胶囊,药片,液体),可注射(滴注与皮下),可局部递送(吸入,栓剂,滴耳剂等)等。如前所述,溶解性(solubility)与渗透性(permeability),乃药物分子及固态形式之本性,实难改变。然溶出速率,稳定性等,则可大大受制于药物制剂,或益之或损之。此中详情,请参阅presentation(见文末视频)……

由是观之,新药研发,层层推进,环环相扣,险象环生 ,失之者众,成之者寡。“新药研发风险高,同道跳之需慎行”,古人诚不我欺也!然则将以风险高旋避而远之者乎?非也!

 

药者,
国之大事,不可不察也,
民之大事,不可不行也。
新药之人,
当以终成新药之梦为马,不负韶华。
虽“为求一药成, 需耐十载寒”,
然“若非一番寒彻骨,哪得梅花扑鼻香?”
“路漫漫其修远兮,吾将上下而求索”,
此之谓也!


参考文献及备注
[1]Graham L. Patrick, An introduction to medicinal chemistry, P116, fifth edition, Oxford University Press.
[2]效力与有效性的差别:
Potency: the amount of drug required to achieve a defined biological effect. The smaller the dose required, the more potent the drug
Efficacy: a measure of the maximum biological effect that a drug can produce as a result of receptor binding.
[3]稳定性和工艺可开发性本文不做详述。
[4]Vishal Saxena et. al., J. Pharm. Sci, 98(6), 2009, 1962-1979.
[5]Data from Leslis Benet, UCSF.
[6]Lipinski CA, Drug Discovery Today: Technologies. 1(4), 2004: 337–341.
[7]Hancock, B.C., Zografi G., J. Pharm. Sci., 86(1), 1997, 1-12.

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